Сериал рассказывает о команде врачей, которые должны правильно поставить диагноз болезни пациента и спасти его. В принципе сериал представляет из себя вариацию схемы «врач как детектив», но в отличие от остальных сериалов, где врачи обследуют уже мертвого пациента, в House M.D. больной находится еще в живых. Возглавляет команду доктор Грегори Хауз, который ходит с палочкой после того, как его мышечный инфаркт в правой ноге слишком поздно правильно диагностировали. Как врач Хауз просто гений, но сам не отличается проникновенностью в общении с больными и с удовольствием избегает их, если только есть возможность. Он сам всё время проводит в борьбе с собственной болью, а трость в его руке только подчеркивает его жесткую ядовитую манеру общения. Порой его поведение можно назвать почти бесчеловечным, и при этом он прекрасный врач, обладаюший нетипичным умом и безупречным инстинктом, что снискало ему глубокое уважение. Будучи инфекционистом, он ещё и замечательный диагност, который любит разгадывать медицинские загадки, чтобы спасти кому-то жизнь. Если бы все было по его воле, то Хауз лечил бы больных не выходя из своего кабинета...